In 1665 begon de WIC met slavenhandel. De slaven werden aangevoerd uit West-Afrika en werden op Curaçao aan land gebracht, waar ze na de “middle passage” enige tijd konden aansterken. De slaven werden verhandeld op een plaats die nu Asiento heet, en ook op de plantage Zuurzak (nu villapark zuurzak). Al snel ontstond hier de belangrijkste regionale slavernij. De WIC leverde slaven tegen zeer scherpe prijzen en concurreerde zo de Engelse, Franse en Portugese handelaren de markt uit. Slaven werden door handelaren gekocht en vervolgens verscheept naar diverse bestemmingen in Midden-Amerika en Zuid-Amerika. Een relatief klein deel van de aangekomen Afrikanen bleef op Curaçao. De meesten hiervan kwamen terecht op een van de plantages. Een deel werd door handelaren en ambachtslieden gekocht en bleven zo in de omgeving van Willemstad. Willemstad ontstond in de tweede helft van de 17e eeuw en lag direct naast het fort, op het huidige Punda. In de 18e eeuw werden ook (pak)huizen op Otrobanda gebouwd. Vanwege de vrije geschutslinies waren er wel regels verbonden aan de bouw van huizen op Otrobanda.
De WIC maakte Curaçao in 1674 tot vrijhaven waardoor het een sleutelpositie verkreeg in de internationale handelsnetwerken. Mede hierdoor werd het in de 17e eeuw een van de welvarendste eilanden in het Caraïbisch gebied. Dit zette kwaad bloed bij andere mogendheden, met name Engeland en Frankrijk. Een gevolg daarvan was dat Curaçao in 1713 tijdens de Cassard-expeditie korte tijd werd belegerd door de Franse kaapvaarder Jacques Cassard, die zich ten slotte liet afkopen. De belegering had nadeel berokkend aan de bewoners van het eiland. Uitvoerig gespecificeerde lijsten van de geleden schade zijn bewaard gebleven in het OAC in het Nationaal Archief Den Haag. In 1716 brak er een kleine slavenopstand uit, maar de opstandelingen werden opgepakt. Tien opstandelingen, waaronder Maria, werden ter dood veroordeeld.
In de 18e eeuw probeerde Curaçao zijn handelspositie te consolideren. De handel in Venezuela en andere Spaanse koloniën werd echter verhinderd door de Spaanse kustwacht. Deze was speciaal aangesteld om de illegale handel vanuit Venezuela in tabak en cacao een halt toe te roepen. De Engelsen en Fransen werden in het Caraïbisch gebied steeds sterker. De positie van Curaçao nam mede door deze factoren in belang af. Ook was van belang, dat Curaçao niet geschikt was voor de grootschalige verbouw van suikerriet, katoen, tabak of andere tropische plantagegewassen. Pogingen daartoe werden eind 17e en begin 18e eeuw gestaakt. De landbouw van Curaçao richtte zich op voedselvoorziening voor de eigen bevolking. Desondanks moest een deel van het voedsel worden geïmporteerd. Slavenhandel bleef de belangrijkste bron van inkomsten voor de Nederlanders, niet het minst vanwege de concurrerende prijzen van de slaven.
